Super Mario erlebt ein Abenteuer in einer Origami-Welt. Der Spieler schlägt sich mit mehr Taktik und Strategie durch die Level als in üblichen „Super Mario“-Spielen.
Nur ausgestattet mit einem Staubsauger und einer Taschenlampe macht Luigi Jagd auf Geister in einem Luxushotel. Dort sitzen nämlich Mario und seine Freunde in der Falle.
Der Spieler baut seine eigenen "Super Mario"-Level und teilt diese online mit anderen Spielern – oder probiert deren Kreationen selbst aus.
Das gesamte Pilz-Königreich leidet an der Metabowlie, einer fiesen Krankheit, und nur Mario und Luigi können ein Heilmittel dafür finden.