Als der 18-jährige Tim auf der Suche nach seinem verschwundenen Vater in Ryme City ankommt, weiß er noch nicht, dass er dort einem ganz besonderen Pikachu begegnen wird, mit dem er sich überraschenderweise sogar wie mit einem Menschen unterhalten kann. Dieses einzigartige Pikachu mit der unverkennbaren Detektivmütze nimmt wahrlich kein Blatt vor den Mund und hat eine außergewöhnlich starke Vorliebe für guten Kaffee.

Pikachu behauptet, mit Tims Vater zusammengearbeitet zu haben, und so begeben sich die beiden gemeinsam auf die Suche nach ihm. Im Laufe ihrer Ermittlungen in und um Ryme City werden Tim und Pikachu in eine Reihe von mysteriösen Fällen verwickelt. Um der Wahrheit auf die Spur zu kommen, müssen sie Zeugenaussagen einholen. Einige der Fälle könnte Tim niemals alleine lösen, doch mit der Unterstützung von Pikachu, dem es möglich ist, entscheidende Hinweise von anderen Pokémon einzuholen, ist kein Fall zu schwer.

Meisterdetektiv Pikachu wartet mit Schauplätzen auf, die es zu erkunden gilt, sowie mit einer Mischung aus Pokémon und menschlichen Figuren. Für angehende Detektive, die sich etwas Unterstützung bei der Spurensuche wünschen, enthält das Spiel einen einfachen Modus. Wer diesen nutzt, erhält von Pikachu nützliche Hinweise dazu, was als nächstes zu tun ist oder wo das nächste Spielziel zu finden ist.