Luigi und sein Bruder Mario haben eine Villa gewonnen. Der Haken an der Sache: Das Haus ähnelt einem Spukschloss und Mario verschwindet plötzlich spurlos. Zum Glück begegnet Luigi einem quirligen Professor, der ihm bei der Suche hilft und ihm mit einem Spezial-Staubsauger ausrüstet. Damit soll Luigi das Anwesen von lästigen Plagegeistern befreien und dem Spuk ein Ende bereiten.

Ausgerüstet mit dem Staubsauger und einer Taschenlampe durchsuchen wir als Luigi nun jeden Raum des großen Anwesens. Mit der Taschenlampe müssen wir die Geister im richtigen Moment anstraheln und blenden, wodurch sie erstarren und eingesaugt werden können. Manche Geister sind schnell im Beutel, andere sind hartnäckiger und wehren sich heftig. Jedes Ungeheuer erfordert ein anderes Manöver. Der Spieler muss außerdem in den Räumen Ausschau halten: Hinter Gardinen, Bildern, in Schubladen und Vasen kann man jederzeit nach Hinweisen suchen.

Das Spiel ist bereits 2002 für die Spielkonsole Gamecube erschienen. Die 3DS-Version ist nahezu inhaltsgleich, jedoch mit ein paar neuen Features ausgestattet. So ist es nun erstmals möglich, das Abenteuer zu zweit mit einem Freund zu spielen. Es gibt bereits den zweiten Teil von Luigi’s Mansion für 3DS.