Die Spieler erforschen 18 verschiedene Orte des Marvel-Universums in der offenen Welt Chronopolis. Das Abenteuer beginnt dort, wo LEGO Marvel Super Heroes aufgehört hat, und führt die Spieler durch eine neue Geschichte. In ihr begegnen sich zahlreiche sehr unterschiedliche Superhelden und Superschurken des Marvel-Universums aus verschiedenen Epochen und Realitäten. Das Ziel der Spieler ist es, den Zeitreisenden Kang zu besiegen.

Die neue Möglichkeit der Zeitmanipulation gestattet es bestimmten Charakteren, die Zeit vor- und zurückzudrehen, um den Zustand von Spielelementen zu verändern, den Spielern beim Durchqueren eines Levels zu helfen oder die Entdeckung von Geheimnissen zu ermöglichen. Verschiedene Varianten von Charakteren aus diversen Epochen können sich im Spiel begegnen – von Spider-Man Noir und Spider-Man 2099 bis hin zu Cowboy Captain America und dem heutigen Captain America.

Im Verlauf der Handlung können Spieler in die Rolle einer Reihe berühmter Charaktere schlüpfen, von Captain America als Cowboy aus der Vergangenheit bis Spider-Man 2099 aus der Zukunft, gemeinsam mit Thor, Hulk, den Guardians oft he Galaxy, Black Panther, Captain Marvel, Doktor Strange, dem Grünen Kobold und weiteren Marvel-Figuren.

Der Superhelden-Kampfmodus für bis zu vier Spieler, die mit- oder gegeneinander spielen, bietet mehrere Themen-Herausforderungen und Kampfarenen.